El FBI busca a "Buffalo Bill", un asesino en serie que mata a sus víctimas, todas adolescentes, después de prepararlas minuciosamente y arrancarles la piel. Para poder atraparlo recurren a Clarice Starling, una brillante licenciada universitaria, experta en conductas psicópatas, que aspira a formar parte del FBI. Siguiendo las instrucciones de su jefe, Jack Crawford, Clarice visita la cárcel de alta seguridad donde el gobierno mantiene encerrado al Dr. Hannibal Lecter, antiguo psicoanalista y asesino, dotado de una inteligencia superior a la normal. Su misión será intentar sacarle información sobre los patrones de conducta del asesino que están buscando.
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